恩美曲妥珠单抗(Kadcyla)的说明书

恩美曲妥珠单抗(Kadcyla)又叫赫赛莱，是一种用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌的药物。它是由曲妥珠单抗与一种化疗药物emtansine结合而成的复合物。恩美曲妥珠单抗通过结合HER2受体，将化疗药物直接输送到肿瘤细胞内，从而发挥针对癌细胞的作用。这种靶向治疗药物为HER2阳性转移性乳腺癌患者提供了一种有效的治疗选择。目前已经在国内上市，本文就恩美曲妥珠单抗的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

(一)适应症

1.早期乳腺癌:

赫赛莱单药适用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。

2.晚期乳腺癌:

赫赛莱单药适用于接受了紫杉烷类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性、不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者。患者应具备以下任一情形:

(1)既往接受过针对局部晚期或转移性乳腺癌的治疗，或

(2)在辅助治疗期间或完成辅助治疗后6个月内出现疾病复发。

恩美曲妥珠单抗图片

(二)用法用量

1.用前须知

(1)为防止用药错误，使用前应检查西林瓶标签，以确保正在制备和使用的药物为赫赛莱(恩美曲妥珠单抗)，而非曲妥珠单抗。本品仅限于在具有丰富癌症治疗经验的医疗专业人员的监督下使用。

(2)接受本品治疗的患者应确认为HER2阳性肿瘤，HER2阳性定义为免疫组化(IHC)评分为3+，或原位杂交法(SH)或荧光原位杂交法(FISH)比率2.0。该检测必须在专业实验室进行，以确保结果的可靠性。有关检测性能和解释的完整说明，请参阅相关HER2检测分析说明书。

(3)换用其他任何生物药品时需获得处方医生的同意。

(4)本品须由专业医疗人员复溶和稀释，并采用静脉输注给药吗，不得静脉推注或快速静脉注射。

2.给药方案

(1)本品推荐剂量为3.6mg/kg，采用静脉输注给药，每3周一次(21天为一个周期)。

(2)给予起始剂量时采用90分钟静脉输注。在输注期间应观察患者，并于初始剂量给药后至少90分钟内观察发热、寒战或其它输液相关反应。给药期间应密切监测输注部位，防止可能出现皮下外渗的情况。

(3)如果既往输注时的耐受性良好，则给予本品的后续剂量时可采用30分钟输注，并且应在输注期间和输注后至少30分钟内对患者进行观察。

(4)如果患者出现输注相关症状，应减慢本品的输注速率或中断给药。出现危及生命的输液反应时，应终止治疗。

3.治疗持续时间

早期乳腺癌患者应接受共14个周期的治疗，除非疾病复发或出现无法控制的毒性。晚期乳腺癌患者应持续接受治疗，直至疾病进展或出现无法控制的毒性。

4.给药延迟或漏用

当遗漏一次计划给药时，应尽快给药:切勿等到下次计划周期时给药。同时应调整给药时间表，确保后续给药间隔为3周。可按照患者最近一次输注时可耐受的速率进行给药。

5.剂量调整

根据表1和表2中的指导进行剂量调整。对症状性不良事件的处理可能需要暂时中断给药降低剂量或终止本品治疗。

降低剂量后，不应再增加本品剂量。

表1:剂量降低方案

表2:剂量调整指南

ALT=丙氨酸氨基转移酶；AST=天冬氨酸氨基转移酶，CHF=充血性心力衰竭，DILI=药物诱导的肝损伤;LVEF=左心室射血分数，LVSD=左心室收缩功能障碍，TBILI=总胆红素，ULN=正常值上限

6.使用、处理和处置的特殊说明

(1)应采用适当的无菌技术。应采用适当的化疗药物制备程序。

(2)复溶制剂中不含防腐剂，仅供一次性使用。销毁所有未用完的部分。

①使用无菌注射器，将5mL无菌注射用水缓慢注入100mg的本品西林瓶中，或将mL无菌注射用水注入160mg的本品西林瓶中。

②轻轻旋转西林瓶直至完全溶解。切勿用力甩动。

③复溶后溶液应在2~8°C下贮藏;24小时后丢弃未使用本品溶液。

(3)复溶溶液使用前应进行外观检查，确保无微粒物质或者变色。通常情况下，复溶溶液无可见微粒，为澄清至微乳光溶液。复溶溶液的颜色应为无色至浅棕色。如果复溶溶液含有可见微粒、浑浊或变色，则请勿使用。稀释说明:

基于恩美曲妥珠单抗3.6mg/kg体重剂量，测定所需溶液体积(请参阅表1剂量降低方案):

(4)操作时，应先从西林瓶中取出适量的溶液，然后将其添加到含有250mL0.45%氯化钠或0.9%氯化钠的输液袋中。不应使用葡萄糖(5%)溶液。使用0.45%氯化钠时，可以不使用0.2或0.22um的管内聚醚(PES)滤器。如果使用0.9%氯化钠进行输注，则需要0.2或0.22um的管内聚醚硕(PES)滤器。一旦做好输注准备，则应立即给药。如果不立即使用，输注液可在2C~8°C的冰箱中贮藏长达24小时。贮藏期间切勿冷冻或用动输注袋。

7.配伍禁忌

(1)不应使用葡萄糖(5%)溶液，其会引起蛋白质聚集

(2)本品不得与其它药物混合或稀释。

8.未使用/过期药品的销毁

(1)应尽量减少药物在环境中释放。药品不得经废水排放，应避免经家庭垃圾销毁。如适用,采用特定“收集系统”进行处理。应严格遵守以下几点有关使用和销毁注射器和其他药用利器的要求:

①注射器和针头不能重复使用。

②将用过的所有针头和注射器置于防尖锐物品刺穿的一次性容器中。

(2)应根据当地相关规定处置任何未使用/过期的药品或废料。

(三)适用人群

成人。妊娠期、哺乳期女性，以及老人和儿童患者在医生指导下用药。

(四)禁忌

已知对本品或其任何赋形剂有超敏反应的患者禁用本品。

(五)副作用

1.最常见的严重不良反应(>0.5%)包括出血、发热、血小板减少症、呼吸困难、腹痛、骨骼肌肉疼痛及呕吐。

2.最常见的不良反应(>25%)包括恶心、疲乏、骨骼肌肉疼痛、出血头痛、转氨酶升高、血小板减少症及周围神经病。

(六)注意事项

1.一般情况

接受本品治疗的患者必须通过HER2蛋白过表达或基因扩增评估确认HER2阳性肿瘤状态。

2.肺毒性

(1)在本品的临床试验中已报告间质性肺病(ILD)病例，包括非感染性肺炎，某些病例导致急性呼吸窘迫综合征或致命后果。体征和症状包括呼吸困难、咳嗽、疲乏和肺浸润。

(2)建议诊断为ILD或非感染性肺炎的患者永久终止本品治疗，但辅助治疗中的放射性肺炎除外，其中对≥3级或标准治疗无缓解的2级患者应永久终止本品治疗。

(3)对于因晚期恶性肿瘤的并发症、合并症和接受同步肺部放疗而存在静息时呼吸困难的患者，其肺部事件的发生风险可能会升高。

3.肝脏毒性

(1)在临床试验中使用本品治疗时观察到肝脏毒性，其主要表现为无症状性血清转氨酶浓度升高。

(2)在开始本品治疗及后续各次给药前，应监测患者的肝功能。若发生血清转氨酶和/或总胆红素升高，应根据需要降低本品给药剂量或终止治疗。

(3)尚未在开始治疗前血清转氨酶>2.5×ULN或总胆红素>1.5×ULN的患者中对本品进行研究。对血清转氨酶>3×ULN且伴随总胆红素>2×ULN的患者应永久终止本品治疗。

(4)在接受本品治疗的患者中，已通过肝活检发现肝脏结节再生性增生(NRH)病例。NRH是一种罕见的肝脏疾病，其表现为广泛肝实质良性转化为再生小结节;NRH可能导致非硬化性门脉高压。仅可通过组织病理学确诊NRH。对于所有在肝脏计算机断层扫描(CT)中观察到门静脉高压症和/或肝硬化样临床症状，但转氨酶无明显升高且无其他肝硬化表现的患者，均应考虑其是否患有NRH。确诊NRH后，必须永久终止本品治疗。

4.左心室功能障碍

(1)接受本品治疗的患者发生左心室功能障碍的风险增加。在接受本品治疗的患者中曾观察到左心室射血分数(LVEF)下降至<40%，因此症状性充血性心力衰竭(CHF)是潜在风险。

(2)应在本品治疗开始前进行标准心脏功能检查(超声心动图或多门控探测(MUGA)扫描)，并在治疗期间定期(例如，每三个月)进行复查。尚未在开始治疗前LVEF<50%的患者中对本品进行研究。对于eBC患者，如果在定期监测时发现LVEF<45%或LVEF为45%~49%且与治疗前的数值相比下降10%或以上，则暂停本品治疗，并在大约3周内重复LVEF评估。若LVEF未改善或出现进一步下降，应永久性终止本品治疗。

5.输液相关反应

(1)尚未在因输液相关反应(IRR)而永久终止曲妥珠单抗治疗的患者中对本品进行研究;因此，不建议此类患者接受本品治疗。

(2)已在本品临床试验中报告了输液相关反应，其表现为以下一种或多种症状：潮红、寒战、发热、呼吸困难、低血压、哮鸣、支气管痉挛和心动过速。重度IRR患者应中断本品治疗。如果发生危及生命的输液相关反应，则应永久终止本品治疗。

6.超敏反应

应密切观察患者是否发生超敏反应，尤其是在首次输注期间。在临床试验中进行本品治疗时曾经观察到超敏反应，包括严重的速发过敏样反应。应确保已配备治疗此类反应的药物及抢救设备，以便用于抢救时立即使用。

7.出血

本品临床试验中已报告相关的出血事件，包括中枢神经系统、呼吸系统和胃肠出血。其中某些出血事件导致致死性结果。在某些观察到的病例中，患者同时接受抗凝治疗、抗血小板治疗，或发生血小板减少症，另一些病例中不存在已知的其他危险因素。应谨慎使用上述影响凝血、血小板的药物，在医学上必需合用时应考虑进行额外监测。

8.血小板减少症

建议在每次给药之前监测血小板计数。目前尚未在开始治疗前血小板计数<100,000/mm3的患者中对本品进行研究。若血小板计数降低达到≥3级(<50,000/mm3)，应暂停本品给药，直至血小板计数恢复至1级(≥75,000/mm3)。对于出现血小板减少症(血小板计数<100,000/mm3)的患者和正在接受抗凝治疗的患者，在本品治疗期间，应该对其进行密切监测。

9.神经毒性

在本品临床试验中已报告发生周围神经病变，大多为1级，且以周围感觉神经病变居多。发生3或4级周围神经病的患者应暂时终止本品治疗，直至症状缓解至≤2级。应对患者的神经毒性体征/症状进行实时的临床监测。

10.外渗

在本品临床研究中，观察到继发于外渗的反应。这些反应通常较为轻微，包括输注部位出现红斑、触痛、皮肤刺激、疼痛或肿胀。通常在输注24小时内可观察到这些反应。目前尚无针对本品外渗的特定治疗。给药期间应对输注部位密切监测，防止可能的皮下外渗情况。

11.驾驶和使用机器的能力

本品对驾驶车辆和操作机器的能力无影响或几乎无影响。尚不清楚报告的不良反应(如疲乏、头痛、头晕和视物模糊)对驾驶或使用机器能力的影响。应建议出现输液相关反应症状(潮红、寒战性发抖、发热、呼吸困难、低血压或心跳加快)的患者切勿驾驶车辆和操作机器，直至症状减轻。

(七)治疗效果

恩美曲妥珠单抗治疗晚期乳腺癌的试验

1.试验设计

EMILIA研究是一项在既往接受紫杉烷和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性、不可切除局部晚期乳腺癌或转移性乳腺癌患者中开展的I期、随机、多中心、国际性、开放性临床试验(TDM4370g/BO21977)，既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷辅助治疗过程中复发的患者以及完成辅助治疗6个月内复发的患者也可入组。共计991例患者随机接受恩美曲妥珠单抗或拉帕替尼+卡培他滨治疗。

2.试验结果的设定

研究的共同有效性终点是由独立审查委员会(IRC)评估的无进展生存期(PFS)以及总生存期(OS)。

3.试验结果

(1)中位无进展生存期(PFS)：拉帕替尼+卡培他滨组为6.4个月，恩美曲妥珠单抗组为9.6个月。

(2)中位总生存期(OS)：拉帕替尼+卡培他滨组为25.1个月，恩美曲妥珠单抗组为30.9个月。

(八)药物相互作用

尚未在患者中正式开展本品的药物与药物之间相互作用研究。人肝微粒体体外代谢研究表明，恩美曲妥珠单抗的细胞毒性成分DM1主要经CYP3A4代谢，少量经CYP3A5代谢。应避免强效CYP3A4抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素及伏立康唑)与本品的伴随使用，因DM1暴露量和毒性可能会增加。如果必须伴随使用强效CYP3A4抑制剂，则应考虑推迟本品治疗，直到强效CYP3A4抑制剂从血液循环中清除(大约为抑制剂的3个消除半衰期)。如果与强效CYP3A4抑制剂合用且无法推迟本品治疗时，应对患者进行密切监测，观察可能出现的不良反应。

(九)储存条件

1.西林瓶：

(1)2~8°C避光贮存。

(2)如果超出包装上显示的有效期(EXP)，不得使用。

2.复溶溶液的有效期：

(1)使用无菌注射用水复溶的本品应在复溶后立即使用。如果未立即使用，复溶后药液可在2~8℃下贮藏最长24小时，此后必须丢弃。

(2)请勿冷冻复溶溶液。

3.含有复溶药物的输注液的有效期：

(1)在含有0.9%氯化钠注射液，或0.45%氯化钠注射液的聚氯乙烯(PVC)或不含乳胶及PVC的聚烯烃袋中稀释的本品复溶溶液，可在使用前于2~8℃下贮藏最长24小时。如果在0.9%氯化钠注射液中稀释，则可能在贮藏期间观察到微粒，因此需要0.2或0.22μm的管内聚醚砜(PES)滤器给药。

(2)切勿冷冻含有复溶药物的输注液。

【温馨提示】：部分商品说明书更换频繁，请以商品实物为准。